울트라셋, 인데놀(propranolol), 알프람 복용 후 사정지연효과가 느껴져서 찾아보니
Tramadol, propranolol, 그리고 일부 벤조디아제핀 계열이 조루치료에 사용된다고 함
3가지를 섞어쓰니 확실히 사정 지연효과가 탁월하다고 느꼈으며 프릴리지(Dapoxetine)에 비해 효과적이라고 느낌
조루증은 성기능 장애의 대표적인 질환으로 대한남성과학회에서 20세 이상의 남성 2,037명을 대상으로한 역학조사에 약 27.5%로 나타났다.
또한 조루증으로 인한 심리적인 문제나 성생활, 일상생활에 미치는 영향이 발기부전에 비해 결코 가볍지 않다.
그러나 PDE 5 억제제와 같이 효과적인 치료제의 개발이 없었고 진단가이드라인의 부재 등으로 인해 발기부전에 비해 임상적 관심이 낮았었다.
2009년 국내에 처음 출시된 프릴리지 (성분명: 다폭세틴)이후 조루증에 대한 약물치료에 대한 관심이 급격히 증가되었다고 볼 수 있다.
1) 진단
조루증은 일차성과 이차성으로 나눌 수 있으며 일차성인 경우 사춘기 이후 지속적으로 조루증이 발생된 경우이며 이차성인 경우 정상이었으나 점차 조루현상이 나타나는 경우이다. 현재 조루증의 진단기준에 대해서는 연구자, 발표된 학회에 따라 약간씩의 차이는 있으나 공통적으로 가장 중요한 요소는 1) 짧은 사정시간 2) 사정을 조절하기 힘들며 3)이로 인해 환자, 그리고 파트너에게 고통을 주는가이다.
2013년에 제시된 세계성의학회 (International Society of Sexual Medicine, ISSM)의 기준으로는 질내 삽입후 사정까지의 시간 (Intravaginal Ejaculatory Latency Time, IELT)이 1차성 조루는 1분이내, 2차성 조루는 3분 이내이다.
조루증의 진단을 위한 설문지로는 Premature Ejaculation Diagnostic Tool (PEDT)가 있으며 총 5개의 질문으로 되어있고 한글로 번역되어 널리 사용되고 있다 (Table 1).
조루증 환자에 대하여서는 전체적인 성생활에 대한평가가 필요하다.
조루증이 발생된 환자의 경우 남성성 기능장애가 동반된 경우가 있어 이것에 대한 검사도 필요하다.
문진 시에 조루증상이 발생된 시점이나 빈도에 평가를 하여야 한다.
또한 상황에 따른 선택적 기능장애가 있는지, 실제 성상대와의 성관계시와 자위행위의 경우에 차이가 있는지의 여부를 조사해야 하며 사정기능에 영향을 미치는 약물의 복용여부도 반드시 확인해야 한다.
또한 조루증이 아니라 오르가즘에 이르기까지 발기력이 유지가 안 되는 정맥성 발기부전이 아닌지 감별을 해야한다.
2) 치료
현재 임상적 적용이 가능한 조루증 치료 약물은 크게 국소도포제, 경구용 약제 및 주사제로 구분된다.
이 중에서 경구용 약물이 가장 흔히 사용되며, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 로 대표되는 항우울제를 비롯하여, monoamine oxidase(MAO) 억제제, 항도파민제, 합성오피오이드 진통제 및 수면제 등의 중추신경계 작용약물, 알파차단제 및 PDE-5억제제가 있다.
1.국소도포제
조루증이 음경과민에 의하여 발생한다는 병인에 근거한 치료법으로 국소마취제를 주성분으로 이용한다.
주로 prilocaine 이나 lidocaine 같은 마취제가 포함된 혼합물질을 귀두나 음경 피부에 도포하여 일정시간이
지나면 진통, 진정, 국소 마취 및 국소 혈액 순환 촉진으로 인하여 음경 귀두 수용체의 감각을 둔화시켜 사정
을 유발하는 자극 역치 (threshold)를 높이고 사정 중추의 흥분 상태를 진정 시킴으로써 사정 지연 효과를 나타낸다.
현재 국내에는 9.6% lidocaine 이 포함된 제제가 겔, 크림 및 분무제 등 다양한 제형으로 조루증 치료제 혹은 국소마취용으로 상품화되어 있으며, 국내 신약으로는 인삼, 당귀, 육종용, 사살자, 산초. 계피, 세신, 정향, 섬수 등 9가지 생약성분을 포함한 SS크림이 개발 시판된 바 있다.
그 외에도 미국의 Astra사에서 개발한 2.5% prilocaine이 포함된 EMLA(eutectic mixture of localanesthetics)가 있다. 도포시 주의점은 마취제의 작용발현 및 유지시간에 따라 용법, 용량이 조절되어야 하며 보통 성교 5-15분 전에 귀두부에 도포한다. 음경에 남아있는 약물이 제거되지 않으면 음핵이나 질이 마취되어 여성의 성감각을 억제할 수 있으므로 삽입 전에 음경을 세척하여 마취성분을 제거해야 한다.
국소도포제의 부작용으로는 성욕 감퇴, 사정감 감소, 과량사용시 발기장애 등이 있다. 국소도포제는 투여 방법의 안정성과 성공적인 초기 경험으로 인해 향후 사정 연장효과가 더욱 우수하고 사용이 편리한 국소도포제의 개발 가능성을 제시하고 있다.
2. 경구용 약물요법
조루증의 경구용 약물요법은 1943년대에 중추작용제를 이용하여 처음 시도하였으며, 이어 alpha amino benzoate, phenoxybenzamine 그리고 terazosin과 alfuzosin 같은 선택적 알파 차단제가 치료제로서 시도되었다.
그 후 neuroleptic thioridazine 같은 항도파민제나 isocarboxazid나 phenelzine 같은 비선택적 MAO 억제제 같은 제제들이 시도되었으나 부작용으로 인해 새로운 치료제의 개발 필요성이 제기되었다.
1973년 clomipramine을 포함한 삼환계 항우울제의 사정 지연효과가 확인되어 중추작용 약물을 이용한 새로운 조루증 치료법의 개발 가능성을 열게 되었다.
1) 항우울제
항우울제로는 삼환계 항우울제 (tricyclic anti-depressant, TCA)인 clomipramine과 SSRI인 fluoxetine, paroxetine, sertraline 등이 사용되고 있다. 이들 약제는 모두 조루증 치료 목적으로 허가 받은약제가 아니라 우울증 환자에서 항우울제 투여 중 우연히 사정이 지연되는 효과를 확인하게 되어 조루증 치료에 활용이 되고 있다.
SSRI는 대뇌의 serotonin 수용체 중 특이적으로 5-HT (hydroxytryptamine)1A 수용체를 억제하고 5-HT2C 수용체를 자극하여 사정을 지연시키는 중추성 작용기전을 가진다.
이들 약물들은 용량 의존적 사정시간 지연 효과가 있으나 어떤 약제가 더 우월한 효과를 나타내는지에 대한 직접적인 비교되어 있지는 않다.
항우울제중 SSRI가 조루증의 가장 많이 사용되는것은 SSRI가 TCA에 비해 비교적 작용시간이 빠르고 안전하다는 점과 심혈관계에 미치는 영향이 작은 장점을 가지고 있기 때문이다.
① 다폭세틴
최근에는 세로토닌 전달 억제제(serotonine transportinhibitor, STI)인 다폭세틴 (dapoxetine, 상품명: 프릴리지)이 FDA와 한국 식약처에서 조루증 고유의 치료제로 허가를 받고 발매가 되었다.
Dapoxetine은 Tmax 1.3시간 반감기 1.5시간 그리고 투여 후 24시간 경과 후 Cmax 5%로 현재 시판중인 다른 SSRI가 우울증 치료 목적으로 개발되어 약효가 24시간 지속되는 서방형인데 비해 성교 직전에 투여 가능한 단기 작용제라는 점에서 향후 조루증 치료제 개발에서 큰 지평을 열었다고평가되고 있다.
다폭세틴은 2,614명을 대상으로한 무작위 위약 대조군 3상 임상연구에서 IELT (Intravaginal ejaculation latency time, 질내 삽입 후 사정까지 시간)는 위약이 1.8배 증가한 것에 비하여, 다폭세틴은 30mg에서 2.8배, 60mg 에서 3.3 배 증가하였다. 다폭세틴은 위약군과 비교하여 IELT를 증가시켰으며, 사정 조절 능력과 성교의 만족도를 통계적으로 의미있게 향상시켰다. 부작용으로는 오심이 다폭세틴 30mg에서 8.7%,60mg에서 20.1%에서 나타났으며, 설사, 두통, 어지럼증 등도 보고되었으나 심각한 정도는 아니었다. 즉 다폭세틴은 짧은 혈장 최고 농도 도달시간과 빠른 반감기, 그리고 짧은 배설시간의 약물 역동학적 특징을 가지고 있어, 조루증 치료제로 가장 적합하다.
다폭세틴 개발전까지 사용되던 항우울제 들은 조루증 치료제로 승인된 약이 아니라서 ‘off-label’로 사용하고 있었다. 다폭세틴은 유럽 및 한국에서 최초의 조루증 전문 치료제로승인을 받았다. 다폭세틴의 개발은 1998년 발기부전에 실데나필이 개발되어 발기부전의 원인 및 치료의 많은분야에 기여하였듯이, 조루증의 여러 분야에 많은 기여를 할 것으로 생각된다.
② 클로미프라민
클로미프라민 (Clomipramine)은 강박증 (obsessive compulsive disorder)의 치료제로 사용되는 삼환계 우울증 약제이다. SSRI 제제는 아니지만, 5-HT 이동을방해하는 작용을 한다. Eaton이 1973년 조루증에 클로미프라민이 효과가 있다고 발표한 후 다양한 연구들이 클로미프라민의 효과를 확인하였다. 위약 대조군, 이중 맹검 임상연구에서는 용량 의존적으로 사정을 지연 시키는 효과가 증가하였다. 10mg부터 약물의 사정 지연효과가 나타났으며, 25mg은 IELT가 249%, 50mg은 517% 증가하였다. Rowland 등은 클로미프라민의 매일 복용법과 필요 시 복용법에 대해 연구하여, 처음 복용 시에는 성교 4∼24시간 이전에 25mg 용량 이상으로 필요시에 복용하고, 만약 필요시 복용법의 효과가 불만족스러우면, 10∼30mg 용량으로 매일 복용법으로 전환하라고 권고하였다.
또한 클로미프라민 25mg의 필요시 복용은 사정시간이 60초 이상, 성교 만족도가 높고, 일주일에 2회 이상의 성교를 하는 조루증 남성에서 도움이 된다고 하였다. 클로미프라민의 가장 흔한 부작용은 오심이다. 다른 부작용으로 입마름, 피로감 그리고 어지럼증 등이 있다. 이러한 부작용은 시간이 지나면 감소하는 경향을 보인다. 삼환계 우울증 제제도 SSRI 제제와 비슷하게 24세 이하의 남성에서 초기치료 시에 자살이 증가하는 위험성이 있다. 3개월 이상 75mg 용량 이상으로 사용하면 클로미프라민은 정자기능에 부작용을 일으킨다.
클로미프라민과 SSRI는 칼슘이온 통로를 차단함으로써 정자의 운동과 정관 및 부고환의 수축을 방해할 수 있다. 이러한 약제들이 남성불임을 야기한다는 증거는 없지만, 장기간으로 고용량을 조루증 남성에게 사용할 경우에는 주의가 필요하다. 2013년도에 국내에서 15mg의 클로미프라민이 다폭세틴에 이어 2번째로 조루증에 치료적응을 허가받고국내 4개 회사에서 발매중이다.
2) 알파교감신경차단제
비선택적 교감신경차단제인 phenoxybenzamine이 초기 연구에서 약 50%에서 사정지연 효과가 보고된 바가 있지만 암 발생과 같은 부작용의 위험 때문에 현재는 사용되지 않고 있다.
누정과 사정이 주로 교감신경계에 의해 지배되므로 선택적 알파-1 차단제가 사정지연 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.
3) PDE-5 억제제
PDE-5 억제제의 조루증에 대한 작용기전은 밝혀져 있지 않지만 조루증 치료 자체보다는 동반된 발기부전을 치료함으로써 조루증 치료효과를 동시에 얻거나 발기능 자체를 높임으로써 일차 사정후에도 발기를 유지시키거나 2차 성교를 가능하게 하고, 조루증을 유발하는 수행불안을 극복하게 하는 효과로 인해 조루증 치효과가 있는 것으로 추정된다. 실험적 연구 결과로는 PDE-5 수용체가 사람과 토끼의 정관 근육층에서 관찰됨으로 PDE-5 억제제가 직접 정로에 작용하여 사정을 조절하는 것으로 추정된다.
4) 합성오피오이드계 진통제
SSRI의 부작용을 피할 수 있는 장점을 가진 중추신경계 작용 약물로서 합성오피오이드계 진통제인 tramadol이 있다. Norepinephrine과 세로토닌 모두를 재흡수 억제하는 작용을 가지는 약제로서 25, 50mg이 필요시 투여된다.
2개의 연구에서 치료 전 사정 시간이 19초 및 0.79분에서 각각 243초 및 6.2분으로 증가된 결과가 보고된 바 있다.
부작용으로는 경도의 소화 장애와 졸음이 약 10%에서 관찰된다.
5) 기타의 약물
베타 차단제인 propranolol, MAO억제제인 isocar-boxazid, 수면제인 lorazepam 및 chlordiazepo-xide 등도 사정지연 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.
3. 주사요법
1) 해면체 내 약물주사요법
행동요법에 실패한 조루증 환자에서 papaverine과phentolamine을 해면체 내 주사한 결과 전례에서 성공적으로 치료되었다는 보고가 있지만, 실제로는 조루증은 지속되었고 단지 사정 후 발기 상태가 지속됨으로써 성교가 가능한 것으로 설명하였다. 현재까지 대부분의 연구가 해면체 내 주사요법의 조루증 치료 효과에 부정적으로 결론짓고 있으며, 다른 치료방법이 모두 실패한 환자를 대상으로 제한적으로 시도되고 있다.
2) Hyaluronic acid 귀두 국소 주사
기존의 조루증 치료 약제가 시료 중단 후 재발률이 높은 단점이 문제가 되고 있다. 이를 극복하기 위해 경부조직 성형에 이용되어 온 hyaluronic acid 겔 제제를 귀두부 3-6mm이하의 피하 조직 내에 주사하여 감각신경의 촉각을 둔화시켜 조루증 치료와 함께 귀두 확대효과를 동시에 얻고자 하는 치료법이다. 이 방법 또한 다른 치료방법이 모두 실패한 환자를 대상으로 실험적으로 시도되고 있으며 보편적 사용을 위해서는 장기적인 관찰이 필요하다.
요약
조루증의 치료제 는 Table 2에 요약정리를 하였다. 조루증에 대한 이상적인 약제는 기능장애를 완치하는 약물이지만 다폭세틴과 클로미프라민을 제외하고는 조루증에 대한 치료 적응증을 얻지 못하고 있다. 그나마 과거에 우울증에 쓰이던 약제를 조루증 치료에 사용하여 많은 부작용으로 사용이 제한적이던 상황은 다폭세틴의 등장으로 획기적인 변화를 맞이하였다. 향후 조루증의 새로운 약물치료가 나가야 할 방향은 높은 치료효과를 가지면서 짧은 약물효과를 통해 필요시 복용에 적합하고 부작용이 적은 약제를 개발하는 것이다.
최근에 개발된 다폭세틴은 이러한 장점들을 가지고 있는 첫 적응증 치료약으로서 1998년 실데나필이 개발된이후 발기부전영역의 이해가 증가하여 많은 연구가 진행된 것과 같이, 조루증의 새로운 영역을 열어나갈 것으로 기대된다.
